12.11.13
Radix ginseng
(Título original: Interações entre fármacos e medicamentos fitoterápicos à base de ginkgo ou ginseng – por Rodrigo F. Alexandre; Fabíola Bagatini; Cláudia M. O. Simões - Laboratório de Farmacognosia, Departamento de Ciências Farmacêuticas, UFSC. Adaptado pelo site.)
INTRODUÇÃO
A utilização de plantas medicinais e medicamentos fitoterápicos para a recuperação da saúde é uma prática generalizada, sendo o resultado do acúmulo secular de conhecimentos empíricos sobre a ação dos vegetais por diversos grupos étnicos (Simões et al., 1986). Diversos estudos mostram que os medicamentos fitoterápicos são amplamente comercializados em muitos países, principalmente, EUA (Barnes et al., 2004; Blumenthal et al., 2006), Europa (Menniti-Ippolito et al., 2002; Hartel & Volger, 2004; De Smet, 2005) e Brasil (Momesso, 2002; Ribeiro et al., 2005; Silva et al., 2006). Os usuários de plantas medicinais e/ou medicamentos fitoterápicos são, predominantemente, pessoas adultas e idosas, que utilizam outros medicamentos como tratamento principal de doenças crônicas (MacLennan et al., 1996) e, geralmente, acreditam que a fitoterapia é uma alternativa terapêutica isenta de efeitos adversos e/ou incapaz de causar interações medicamentosas (Ernst et al., 1995). Muitas vezes, o uso desses recursos é estimulado de maneira pouco criteriosa. Os conhecimentos empíricos acumulados no passado (tradição cultural) e os científicos desenvolvidos, ao longo do tempo, principalmente com a condução de ensaios clínicos randomizados, mostram que as plantas medicinais e os medicamentos fitoterápicos podem, também, provocar efeitos adversos, toxicidade e apresentar contra-indicações de uso (Alexandre et al., 2005a,b).
As plantas medicinais e, por conseqüência, os medicamentos fitoterápicos são constituídos de misturas complexas de muitos compostos químicos, que podem ser responsáveis pela suas ações polivalentes. Essas ações podem ser explicadas pela interdependência única das mesmas, quando efeitos aditivos, antagônicos e/ou sinérgicos ocorrem como resultado da interação de vários constituintes químicos ativos, em diversos sítios de ação, em diferentes órgãos e tecidos (Williamson, 2005). Contudo, em muitos casos, os constituintes químicos responsáveis pelas atividades farmacológicas das plantas medicinais e/ou medicamentos fitoterápicos são desconhecidos e a complexidade dos constituintes presentes aumenta a possibilidade de ocorrer interações quando fármacos são utilizados concomitantemente (Fugh-Berman & Ernst., 2001; Mills et al., 2005).
As interações entre fármacos e os componentes químicos presentes nas plantas medicinais e nos medicamentos fitoterápicos podem causar alterações nas concentrações plasmáticas dos fármacos e, conseqüentemente, mudanças nos seus perfis de eficácia e/ou segurança. Essas interações podem ser classificadas em farmacocinéticas e farmacodinâmicas. No primeiro caso, os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção do fármaco, podem ser afetados, resultando em ampliação ou redução dos efeitos esperados. A maioria dos fármacos tem seus efeitos terapêuticos explicados através da ligação a receptores específicos. A administração concomitante de fármacos e plantas medicinais e/ou medicamentos fitoterápicos pode alterar os níveis de resposta a esses receptores, provocando a ampliação ou redução do efeito farmacológico esperado, devido ao sinergismo ou antagonismo, respectivamente (Fugh-Berman, 2000; Izzo & Ernst, 2001).
As plantas medicinais e os medicamentos fitoterápicos são amplamente utilizados no Brasil como alternativa terapêutica, principalmente por aqueles que estão em tratamento de doenças crônicas com outros medicamentos. Nesse sentido, o objetivo desse artigo foi realizar um levantamento bibliográfico sobre as principais interações entre fármacos e medicamentos fitoterápicos elaborados à base de ginkgo (Ginkgo biloba L.) e ginseng (Panax ginseng C. A. Mey. e Panax quinquefolius L.), contribuindo, juntamente com outras publicações nacionais (Cordeiro et al., 2005), para a divulgação e prevenção de tais interações.
METODOLOGIA
De acordo com a literatura, ginkgo e ginseng são plantas utilizadas para a elaboração de medicamentos fitoterápicos amplamente utilizados na Europa, EUA (Blumenthal et al., 2006; van den Bout-van den Beukel et al., 2006) e em todo o território nacional (Cordeiro et al., 2005).
Realizou-se um levantamento bibliográfico para a busca de informações sobre as possíveis interações do ginkgo ou ginseng com determinados fármacos. Para isso, foram utilizadas as bases de dados MEDLINE e COCHRANE COLLABORATION, utilizando-se como palavras-chaves os binômios científicos "Ginkgo biloba", "Panax ginseng" e "Panax quinquefolius", sem restrição de data, idioma e tipo de publicação e indexados até agosto de 2006. Essas bases de dados foram utilizadas para a localização dos estudos pré-clínicos, que foram realizados para elucidar os mecanismos envolvidos nas possíveis interações medicamentosas, além de relatos de casos, ensaios clínicos e revisões sistemáticas e/ou meta-análises, realizados para avaliar a segurança dos medicamentos fitoterápicos elaborados com as plantas medicinais em questão. Além disso, foram realizadas buscas manuais de ensaios clínicos nas listas de referências de livros especializados e/ou de artigos já localizados.
RESULTADOS
DISCUSSÃO
Ginseng
Muitas preparações à base de ginseng disponíveis comercialmente apresentam outros constituintes químicos na formulação, impedindo uma avaliação precisa da eficácia e da segurança desta planta presente nesses medicamentos. Os ensaios clínicos randomizados, duplos-cegos e controlados mostraram que o extrato seco dePanax ginseng G115 pode ser uma alternativa terapêutica na melhora da performance física, psicomotora e cognitiva, e também como imunomodulador (Vogler et al., 1999; Bucci, 2000; Coleman et al., 2003). Os seus constituintes químicos considerados ativos são as saponinas triterpênicas tetracíclicas e pentacíclicas (Liu & Xiao, 1992).
Um estudo in vitro mostrou que as saponinas do ginseng inibiram, de maneira concentração-dependente, a atividade do citocromo P450 dos microssomos hepáticos isolados de ratos. O efeito inibitório foi evidente na oxidação do p-nitrofenol mediada pela CYP2E1 e na N-metilação da eritromicina mediada pela CYP3A (Kim et al., 1997). Porém, os efeitos do ginseng sobre esse sistema metabolizador de xenobióticos, em humanos, ainda não foram totalmente elucidados (Ionnides, 2002). Outros pesquisadores mostraram que o ginseng não provoca efeitos relevantes sobre o metabolismo de fármacos mediado pelo sistema CYP, em humanos, apresentando menor probabilidade de causar interações farmacocinéticas do que outras espécies vegetais (Gurley et al., 2005). Alguns relatos de interações envolvendo medicamentos fitoterápicos à base de ginseng e outros fármacos já foram publicados e estão apresentados na Tabela 2. Após a tabela, tais interações estão descritas em maiores detalhes, finalizando com algumas considerações relativas aos dados encontrados na literatura.
Antidepressivos
Foram relatados dois casos de interações medicamentosas entre fenelzina (antidepressivo da classe dos inibidores da enzima monoamina oxidase) e medicamentos fitoterápicos elaborados com ginseng. No primeiro caso, uma mulher de 64 anos apresentou cefaléia, insônia e tremores após utilizar um produto à base de ginseng, ginseng na forma de chá e fenelzina. Três anos depois, quando ainda utilizava fenelzina, apresentou os mesmos sintomas, após utilizar cápsulas de ginseng (Shader & Greenblatt, 1985). Os autores não relataram o desfecho do caso, mas relacionaram o aparecimento desses efeitos devido a interação entre o produto contendo ginseng e a fenelzina (Shader & Greenblatt, 1988). No segundo caso, uma mulher de 42 anos, com depressão, sem história familiar de mania e/ou doenças psiquiátricas, iniciou um tratamento com fenelzina (45 mg/dia) e uma preparação à base de ginseng. Inicialmente, obteve redução dos sintomas da depressão, mas posteriormente, apresentou sintomas de mania, insônia, irritabilidade, cefaléia e alucinações e, por isso, suspendeu os medicamentos antidepressivos. Como houve o aparecimento dos sintomas da depressão, retomou o tratamento com a fenelzina, sem suspender a preparação à base de ginseng e, novamente, apresentou episódios de cefaléia. Os autores relacionaram o aparecimento desses sintomas devido a uma possível interação entre a fenelzina e o ginseng (Jones & Runikis, 1987). O mecanismo envolvido nesta interação ainda é desconhecido, mas pode estar relacionado com a atividade do ginseng sobre o sistema nervoso central.
Anticoagulantes orais
Foi relatada a possível interação entre um medicamento fitoterápico à base de P. ginseng e varfarina (Janetzky & Morreale, 1997). Neste caso, uma mulher de 47 anos, que tinha uma válvula mecânica na aorta, tratava-se com varfarina (5 mg/dia) há sete anos como anticoagulante, e iniciou o uso de três cápsulas diárias do medicamento fitoterápico. O tempo de pró-trombina, que esteve normal nos últimos nove meses, declinou para 1,5 (normal: 2,5 a 3,5), após duas semanas do início do tratamento com o ginseng. Esse valor retornou ao normal após a suspensão do medicamento fitoterápico, sugerindo uma interação entre os ginsenosídeos e a varfarina. Como estudos em animais não mostraram interferência do ginseng sobre a farmacodinâmica e a farmacocinética da varfarina (Zhu et al., 1999), o significado clínico desse caso não pôde ser estabelecido (Coon & Ernst, 2002). Com base nestes relatos de casos, foram conduzidos três ensaios clínicos para avaliar a possível interação entreP. ginseng e varfarina em voluntários jovens. Dois ensaios clínicos mostraram que o ginseng não altera a farmacocinética e a farmacodinâmica da varfarina (Jiang et al., 2004; 2005); porém, o outro estudo mostrou redução no efeito anticoagulante da varfarina, quando a mesma foi administrada juntamente com o ginseng (Yuan et al., 2004). Como os resultados destes estudos foram contraditórios, recomenda-se a monitoração do paciente, devido a possível redução da eficácia dos anticoagulantes orais pelos medicamentos fitoterápicos à base de ginseng (Plotnikoff et al., 2004; Cheng, 2005; Micromedex, 2006).
Estrogênios
O uso concomitante de medicamentos fitoterápicos à base de ginseng e estrogênios pode provocar efeitos adversos advindos do aumento da atividade estrogênica, tais como mastalgia e sangramento menstrual excessivo. Alguns relatos de casos sugerem que o ginseng possui atividade semelhante aos hormônios estrogênicos (Palmer et al., 1978; Punnonen & Lukola, 1980; Greenspan, 1983). Devido a esse possível efeito estrogênico, deve-se evitar o uso de medicamentos à base de ginseng em pacientes com câncer de mama, sangramento vaginal anormal não diagnosticado, tromboflebite ativa, distúrbios tromboembólicos e em gestantes (Micromedex, 2006).
Anti-hipertensivos
Um ensaio clínico conduzido com 22 voluntários saudáveis avaliou a possível interação do uso concomitante de um medicamento à base de ginseng e nifedipina (vasodilatador antagonista dos canais de cálcio). Durante 18 dias, um grupo foi tratado com 200 mg/dia de um medicamento à base de ginseng e uma dose única de nifedipina (10 mg), enquanto o grupo controle foi tratado somente com a nifedipina. Após 30 min, observou-se um aumento de 53% na concentração plasmática da nifedipina em relação ao grupo controle. Como conseqüência, verificou-se um aumento significativo nos efeitos adversos desse anti-hipertensivo, tais como cefaléia, constipação, edema de tornozelos e insuficiência cardíaca (Smith et al., 2001).
Há na literatura, o relato de um caso de uma mulher de 63 anos, portadora de glomerulonefrite membranosa e tratada com furosemida e ciclosporina, que foi hospitalizada com quadro de hipertensão e edema. Estas complicações ocorreram após 10 dias de tratamento com uma preparação contendo ginseng e germânio (mineral presente em suplementos alimentares para fortalecimento do sistema imunológico). O quadro foi controlado após a administração intravenosa de 240 mg de furosemida e a suspensão da preparação à base de ginseng. Os autores relataram a possível interação entre o ginseng e a furosemida, mas a presença do germânio pode ter favorecido o aparecimento das complicações, principalmente, pelo fato de que o germânio, quando usado a longo prazo, pode provocar danos renais (Becker et al., 1996).
Hipoglicemiantes
Alguns estudos sugerem que medicamentos fitoterápicos à base de Panax ginseng ou Panax quinquefolium podem provocar hipoglicemia em pacientes tratados com hipoglicemiantes orais (Vuksan et al., 2000a,b) e, também, podem reduzir a glicemia pós-prandial em indivíduos saudáveis (Vuksan et al., 2000b,c; Vuksan et al., 2001). Os mecanismos desta possível interação medicamentosa ainda não foram elucidados, mas provavelmente, ocorre pelo fato de que, em estudos em animais, o ginseng aumentou a sensibilidade aos receptores da insulina (Ng & Yeung, 1985; Ohnishi et al., 1996) e, também, a sua secreção (Kimura et al., 1981).
Etanol
Um estudo clínico aberto e não-randomizado, conduzido com voluntários saudáveis, mostrou uma redução de 30% na concentração plasmática do etanol, quando esse foi administrado juntamente com um extrato de ginseng (Lee et al., 1987). Esta interação pode ser explicada pelo fato de que os ginsenosídeos retardam o esvaziamento gástrico e induzem os sistemas enzimáticos que metabolizam o etanol e, também, a isoforma CYP2E1 (esta isoforma do citocromo P450 hepático é responsável pela metabolização do etanol, juntamente com as enzimas álcool e aldeído desidrogenase e catalase).
Vacinas
Um ensaio clínico randomizado e multicêntrico avaliou a possível interferência do extrato G115 de ginseng sobre a eficácia de uma vacina polivalente para o tratamento do vírus influenza, em 227 voluntários. Verificou-se uma redução significativa nos sintomas característicos da gripe e, também, um aumento da atividade das células NK sangüíneas nos pacientes tratados com o medicamento fitoterápico (Scaglione et al., 1996). Estes resultados podem ser explicados pelo fato de que o ginseng melhorou a resposta imunológica em animais de laboratório (Hu et al., 2003)
Em suma, os estudos disponíveis sugerem uma potencial interação entre os medicamentos fitoterápicos elaborados com ginseng e antidepressivos inibidores da monoamino oxidade, anti-hipertensivos, contraceptivos à base de estrogênios e hipoglicemiantes orais. Além disso, deve-se monitorar o tempo de pró-trombina nos usuários de ginseng e varfarina.
CONCLUSÃO
A utilização de plantas medicinais e medicamentos fitoterápicos tem aumentado nos últimos anos, principalmente, pelos portadores de doenças crônicas. Como as plantas medicinais e os medicamentos fitoterápicos são caracterizados por uma mistura complexa de componentes químicos e podem apresentar diversos mecanismos de ação, não há dúvidas de que, quando administrados concomitantemente, podem interagir com diversos fármacos, alterando os seus perfis de eficácia e segurança. Neste estudo, verificou-se que as evidências disponíveis sobre a maioria das possíveis interações medicamentosas foram obtidas de estudos in vitro, in vivo ou de relatos de casos. Estes estudos, geralmente, apresentam diversas limitações. Apesar dos estudos in vitro e in vivo serem importantes para a elucidação dos mecanismos envolvidos na interação, geralmente, os seus resultados não podem ser extrapolados para os seres humanos (Ernst 2000a,b). Apesar das informações presentes nos relatos de casos, na maioria das vezes, serem insuficientes, estas fontes de informação são importantes para aumentar as evidências sobre a segurança dos medicamentos fitoterápicos e estimular a condução de estudos clínicos controlados. Mesmo assim, o número de relatos de casos ainda é reduzido, já que não há tradição dos médicos em relacionar os efeitos adversos a medicamentos com prováveis interações com plantas e/ou medicamentos fitoterápicos, dando a idéia, muitas vezes equivocada, de que estes produtos são totalmente seguros. Adicionalmente, muitos pacientes não informam aos profissionais da saúde de que são usuários da fitoterapia e, assim, os casos de interações medicamentosas não podem ser identificados (Hu et al., 2005). No entanto, quando os mesmos chegam a ser identificados, geralmente, são registrados com informações insuficientes, dificultando a conclusão de que a interação foi provocada pelo medicamento fitoterápico e, mais dificilmente, estes relatos são publicados em revistas científicas especializadas. Portanto, recomenda-se que os profissionais da área da saúde documentem os possíveis casos de interações entre medicamentos fitoterápicos e fármacos, contribuindo para aumentar as evidências sobre o perfil de segurança das mesmas. No caso de utilizar fármacos juntamente com tais medicamentos ou mesmo com plantas medicinais, recomenda-se aos usuários solicitar informações aos profissionais da área da saúde, para evitar riscos de interação medicamentosa e prejudicar o seu tratamento.
CRÉDITOS: Rodrigo F. Alexandre; Fabíola Bagatini; Cláudia M. O. Simões. Interações entre fármacos e medicamentos fitoterápicos à base de ginkgo ou ginseng. Rev. bras. farmacogn. v.18 n.1 João Pessoa jan./mar. 2008. LINK PARA O ARTIGO (SCIELO), CLIQUE AQUI.
O artigo foi editado a fim de selecionarmos apenas os dados referentes ao ginseng. Para acessar o artigo completo e as referências, clique no link acima.
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