29.10.13
Interações medicamentosas de fitoterápicos e fármacos: Hypericum perforatum e Piper methysticum
RESUMO: A utilização de produtos naturais na medicina popular é milenar e persiste até os dias atuais. Entretanto, a idéia de que estes produtos são isentos de toxicidade torna o uso de medicamentos fitoterápicos cada vez maior e indiscriminado. Este trabalho trata de uma revisão sobre as interações que podem ocorrer com a utilização concomitante de Hypericum perforatum L. (erva de são joão) e Piper methysticum F. (kava-kava) com fármacos, podendo levar a sérios efeitos tóxicos, incluindo a fatalidade.
Unitermos: Piper methysticum, Hypericum perforatum, erva de são João, kava-kava, interações medicamentosas, fi toterápicos.
INTRODUÇÃO
A utilização de produtos naturais como recurso terapêutico é tão antiga quanto a civilização humana, e por muito tempo, produtos minerais, vegetais e animais constituíram o arsenal terapêutico. Com o advento da Revolução Industrial e o desenvolvimento da química orgânica, os produtos sintéticos foram adquirindo primazia no tratamento farmacológico. Isto ocorreu, entre outros fatores, pela maior facilidade de obtenção de compostos puros, com o desenvolvimento de processos de modifi cações estruturais (com vistas a fármacos mais ativos e mais seguros) e pelo crescente poder econômico das grandes companhias farmacêuticas.
Mesmo assim, os produtos naturais não perderam seu lugar na terapêutica, sendo considerados equivocadamente pela população como medicamentos seguros, garantindo um crescimento em sua utilização (Eisenberg et al., 1998). Além disso, a utilização de produtos naturais, pelo seu paralelo com o desenvolvimento da cultura humana, foi e muitas vezes ainda é, acompanhada por significados mágico-religiosos e visões peculiares de saúde e doença (Rates, 2001). Entre os 252 fármacos essenciais selecionados pela Organização Mundial da Saúde (OMS, 1991), 11% são de origem exclusivamente vegetal e uma parcela significativa é preenchida por medicamentos semisintéticos, obtidos a partir de precursores naturais (Rates, 2001).
Para a OMS, plantas medicinais são todas aquelas silvestres ou cultivadas, utilizadas como recurso para prevenir, aliviar, curar ou modificar um processo fisiológico normal ou patológico, ou utilizado como fonte de fármacos e de seus precursores, enquanto fitoterápicos são produtos medicinais acabados e etiquetados, cujos componentes ativos são formados por partes aéreas ou subterrâneas de plantas, ou outro material vegetal, ou combinações destes, em estado bruto ou em formas de preparações vegetais (OMS, 2000; Rates, 2001).
Inegavelmente, as plantas medicinais e os fitoterápicos apresentam papel importante na terapêutica: cerca de 25% dos medicamentos prescritos mundialmente são de origem vegetal (OMS, 1991; Rates, 2001). O termo interações medicamentosas se refere à interferência de um fármaco na ação de outro, ou de um alimento ou nutriente na ação de medicamentos. É importante lembrar que existem interações medicamentosas benéfi cas ou desejáveis, que têm por objetivo tratar doenças concomitantes, reduzir efeitos adversos, prolongar a duração do efeito, impedir, ou retardar o surgimento de resistência bacteriana, aumentar a adesão ao tratamento, incrementar a efi cácia ou permitir a redução de dose.
As interações indesejáveis são as que determinam redução do efeito ou resultado contrário ao esperado, aumento na incidência e na gama de efeitos adversos e no custo da terapia, sem incremento no benefício terapêutico. As interações que resultam em redução da atividade do medicamento e conseqüentemente na perda de sua eficácia são difíceis de serem detectadas e podem ser responsáveis pelo fracasso da terapia ou progressão da doença. Os fatores genéticos, idade, condições gerais de saúde, funções renal e hepática, consumo de álcool, tabagismo, dieta, assim como fatores ambientais, infl uenciam a suscetibilidade para interações medicamentosas (Sehn et al., 2003).
Produtos a base de Hypericum perforatum L. (erva de são joão) e Piper methysticum F. (kava-kava) são largamente comercializados em todo território nacional, e estão sendo consumidos de forma irracional e indiscriminada, concomitantemente com outros medicamentos promovendo interações (Fugh Berman, 2000).
DISCUSSÃO
Hypericum perforatum Linaeus
A espécie Hypericum perforatum L. pertence à família Guttiferae sendo conhecida popularmente como hipérico ou erva-de-são-joão, possui em sua composição química: óleo essencial, taninos, resinas, pectina, naftodiantronas (hipericina, pseudohipericina), floroglucinóis (hiperforina), flavonóides (quercetina, quercetrina, isoquercetina, rutina), procianidinas (procianidina, catequina), fitosteróis, vitaminas C, carotenos, aminoácidos e saponinas (Greeson et al., 2001).
Sua atividade é conhecida desde a antiguidade, porém, o interesse científi co em suas propriedades medicinais é recente (Singh 2005). O extrato de H. perforatum é utilizado no tratamento da depressão leve a moderada, com perfil de tolerabilidade superior aos antidepressivos sintéticos.
Na Alemanha, é o antidepressivo mais utilizado, representando acima de 25% do total de antidepressivos prescritos, sendo a Europa líder em prescrição e consumo (Bahls, 2001; Ratz et al., 2001). Bahls (2001) e Ratz et al. (2001) sugerem que as hipericinas sejam responsáveis pela atividade antidepressiva, segundo pesquisas realizadas na Alemanha e na Áustria.
Já Kirakosyan et al. (2004) atribuem essa atividade ao grupo das hiperforinas, porém o mecanismo de ação ainda não é totalmente conhecido. Existem evidências de que o hipérico reduza os níveis séricos de vários fármacos, provavelmente por indução das enzimas hepáticas (citocromo P 450 - isoenzima CYP1A2) (Stockley, 2002).
O FDA emitiu uma advertência sobre interações provocadas pelo uso do hipérico concomitantemente com medicamentos anti-retrovirais (Taylor, 2001). Este fitoterápico estaria sendo utilizado para melhorar a imunidade dos pacientes portadores de HIV.
Entretanto, em estudos conduzidos pelo Instituto Nacional de Saúde (NIH) tanto na Europa como nos Estados Unidos, ficou evidente que o hipérico pode interferir com a ação do indinavir, diminuindo significativamente a concentração plasmática do inibidor de protease (Miller, 2000) resultando em um tratamento inadequado contra o vírus. Outros inibidores de protease (nelfi navir, ritonavir e saquinavir) provavelmente interagem de maneira similar (Stockley, 2002).
Pesquisadores da Universidade de Zurique (Suíça) mostraram que a erva interfere no efeito imunossupressor da ciclosporina, utilizado na prevenção de rejeição a órgãos transplantados, (Baede Van Dijk et al., 2000; Breidenbach et al., 2000; Moore et al., 2000; Ruschitzka, et al. 2000; Moschella e Jaber, 2001; Hennessy et al., 2002).
A queda nos níveis séricos de ciclosporina e a rejeição de órgãos ou tecidos transplantados, podem ocorrer em poucas semanas após o uso concomitante de extrato de hipérico. Pacientes com transplantes de coração e utilizando ciclosporina desenvolveram rejeição aguda (Stockley, 2002). Existem evidências de que o hipérico possa reduzir os níveis plasmáticos de digoxina entre 1/3 e 1/4 do fármaco.
Como a redução dos níveis plasmáticos de digoxina nesta proporção altera o funcionamento cardíaco, os níveis séricos de digoxina devem ser conseqüentemente monitorados em pacientes que estiverem utilizando hipérico, cujo uso deve ser evitado ou interrompido e a dosagem de digoxina ajustada se necessário (Johne et al., 1999; Stockley, 2002).
Dados mostram que ocorrem sangramentos e falhas de contraceptivos orais em mulheres usando hipérico concomitantemente, inclusive a contracepção hormonal de emergência. A incidência da interação entre hipérico e contraceptivos não é conhecida.
Entretanto, desde que exista o risco, mulheres utilizando contraceptivos orais devem evitar o uso do hipérico ou devem usar métodos contraceptivos adicionais (Stockley, 2002). Sugimoto et al. (2001) demonstraram que a utilização concomitante de hipérico e sinvastatina, diminui os níveis plasmáticos deste último.
O hipérico como indutor enzimático, pode diminuir os níveis plasmáticos de outros fármacos como: antidepressivos tricíclicos, amitriptilina, nortriptilina, anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), anticoagulantes, femprocumona e varfarina (Stockley, 2002).
Tem-se relatado ainda o efeito do hipérico sobre o metabolismo do irinotecan, um pró-fármaco substrato para CYP3A4. Os resultados indicam que os pacientes utilizando irinotecan não devem associar o uso de hipérico durante o tratamento (Mathijssen et al., 2002).
Sparreboom et al. (2004) apresentam revisão apontando vários efeitos do H. perforatum como potente indutor enzimático de CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6 mas não de CYP2D6, CYP3A5, CYP3A7 e CYP3A43.
Entretanto em modelos experimentais com expressão cDNAo extrato de H. perforatum apresentou, paradoxalmente, atividade de inibição de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. O Quadro 1 exemplifica através de resultados de ensaios clínicos, alguns casos de alterações nos efeitos de alguns fármacos de amplo uso, em função da utilização concomitante de erva de são joão. Sintomas característicos da síndrome serotoninérgica central (Quadro 2) podem ser resultados do uso concomitante do hipérico com inibidores da recaptação de serotonina ou agonistas serotoninérgicos, alcalóides do ergot e simpatomiméticos (Quadro 3) (Baede Van Dijk et al., 2000).
Piper methysticum Forst.
A espécie Piper methysticum G. Forster pertencente à família Piperaceae, é conhecida popularmente como pimenta intoxicante, kava, kavakava, pimenta kava e raiz kava. Apresenta em sua composição química ácido benzóico, ácido cinâmico, açúcares, bornil-cinamato, kavalactonas, (cavaína, iangonina, diidrocavaína, metisticina) estigmasterol, fl avocavaínas, mucilagens, pironas, tetrahidroiangonina, dentre outros. Apresenta aproximadamente 3,2% de minerais, ressaltando-se o potássio (Mack, 1994; Leung, et al., 1996; Bilia et al., 2002 e Backleh et al., 2003). Atualmente, a kava-kava tem sido utilizada para o tratamento da ansiedade, estresse, insônia, agitação, epilepsia, psicose e depressão. Não há informação suficiente disponível sobre a eficácia da kava-kava para seus outros usos. Entretanto, na medicina popular, ela é usada também, para promover cicatrização de feridas, no tratamento enxaquecas, resfriados e infecções do trato respiratório, tuberculose, reumatismo, infecções urogenitais, incluindo cistite crônica, doenças venéreas, infl amação uterina, problemas intestinais, otite e abscessos (Pierce, 1999).
A atividade farmacológica da kava-kava tem sido atribuída as kavalactonas (também conhecidas como kavapironas), kavaína, diidrokavaína, metisticina, diidrometisticina e outros. Está comprovado que a kavakava possui uma variedade de efeitos sobre o sistema nervoso central, incluindo atividades ansiolíticas, sedativas, anticonvulsivantes, anestésica local, espasmolítica e analgésica; entretanto, o mecanismo exato desses efeitos é, ainda, desconhecido (Pierce, 1999).
Mostra-se segura quando usada oralmente e de maneira apropriada (isto é, isoladamente), por um curto período. Porém, não é considerada segura, quando usada em altas doses ou a longo prazo. Há relatos de efeitos adversos signifi cativos em pacientes após o uso pelo tempo de 1-3 meses. A utilização oral e isolada de preparações farmacêuticas a base de kava-kava mostram-se seguras nestas condições, durante um curto período de tempo.
Porém, quando se consideram altas doses e/ou períodos prolongados a segurança é diminuída (Bone, 1994; Karnic, 1994; Burgess, 1998 e Pierce, 1999). Existem evidências de que os constituintes da kava-kava possam causar perda do tônus uterino, podendo provocar complicações na gravidez. Durante a amamentação, estes mesmos constituintes podem passar ao leite materno, por isso, seu uso nessas condições, deve ser evitado (Pierce, 1999). Na Alemanha e Suíça, vários casos de toxicidade hepática grave (hepatite, cirrose e falência hepática) foram relacionados com produtos contendo extratos de kava-kava.
Baseada na avaliação dos eventos adversos notifi cados, a autoridade regulatória na Suíça proibiu a comercialização de produtos contendo o extrato de kavakava naquele país. Também, as autoridades da Alemanha publicaram uma proposta de retirada de todos os produtos contendo extrato de kava do mercado alemão (Vidotti et al., 2001).
Nos Estados Unidos, a FDA está investigando se o uso destes produtos apresenta similar importância para a Saúde Pública. Foram registradas várias notifi cações de sérios danos supostamente associados ao uso de suplementos dietéticos contendo kava-kava (Vidotti et al., 2001 e Sparreboom et al., 2004). A kava-kava pode exacerbar quadros de insuficiência hepática, bem como hepatite em pacientes com história de hepatite recorrente, sendo este efeito reversível, após a suspensão do fitoterápico.
Entretanto, há relatos de ocorrência de hepatite aguda com necrose hepatocelular severa, exigindo transplante hepático em pacientes após ingestão de doses “terapêuticas” de extrato de kava-kava. Em pacientes suscetíveis, alguns sintomas podem aparecer após curto tempo como icterícia, fadiga e urina escura. Exames de avaliação da função hepática apontam alteração nos resultados após 1-2 meses de uso, com o aparecimento de hepatomegalia e início de encefalopatia (Pierce, 1999). A kava-kava pode potencializar os efeitos deletérios no fígado quando associadas com fármacos com potencial hepatotoxicidade, como mostrado no Quadro 4 (Selim e Kaplowitz, 1999).
Nesse sentido, pacientes com história de doença hepática devem evitar kava-kava, e sua utilização não deve ser superior a um mês sem a supervisão médica (Burges, 1998 e Pierce, 1999). Consumidores que possuam algum comprometimento hepático, ou mesmo algum dano relacionado ao consumo de álcool, habituados a utilizar produtos naturais sem nenhuma avaliação médica (mesmo havendo legislação pertinente contra este procedimento) podem adquir produtos à base de kava-kava, aumentando, desta forma o risco de reações adversas graves para o fígado, podendo levar à necessidade de transplante hepático ou mesmo à morte.
Entretanto, Anke & Ramzan (2004) fazem apontamentos de que a maioria dos casos de insufi ciência hepática podem não estar relacionados à ingestão de kava-kava, bem como informam que as respostas quanto aos casos de hepatotoxicidade são ainda insatisfatórias.
São descritas, ainda, interações com depressores do SNC como etanol, benzodiazepínicos, barbitúricos, hipnóticos-sedativos, anti-histamínicos, neurolépticos que, quando utilizados concomitantemente com kavakava, provocam uma potencialização dos efeitos depressores caracterizado por sedação, cansaço e diminuição dos refl exos (Jamieson e Duffi eld, 1990).
Já foi registrada uma notificação de coma quando associado com alprazolam (Almeida, 1993). A kava-kava acentua os efeitos deletérios do álcool. Em estudos em indivíduos saudáveis, submetidos aos testes cognitivos e testes visomotores foi observado que a utilização de kava-kava não alterou os resultados dos testes, e a utilização de álcool separadamente reduziu o desempenho em alguns indivíduos.
A mistura de kavakava e álcool, porém, reduziu ainda mais os resultados dos testes, demonstrando a potencialização dos efeitos depressores. Ainda não se têm dados sobre o uso de diferentes dosagens de álcool e kava-kava (Stockley, 2002).
Associada com antagonistas dopamínicos, pode provocar distonia, discinesia e pseudo-parkinsonismo. Quando utilizada em indivíduos com a doença de Parkinson, há relatos de ocorrência de redução da eficácia da levodopa devido, provavelmente, ao antagonismo a dopamina (Pierce, 1999). Stockely (2002) relata casos de pacientes hospitalizados, utilizando, em associação, alprazolam, cimetidina, terazosina e kava-kava, apresentando estado letárgico e desorientado, 3 dias após o início da utilização de kava, a qual, havia sido adquirida como suplemento alimentar.
Inibidores da monoaminoxidase (IMAO) associados a kava-kava provocam uma inibição excessiva da MAO provocando um aumento da toxicidade da kavakava, caracterizado por irritabilidade, hiperatividade, insônia, ansiedade, hipotensão, cansaço, colapso cardiovascular, alucinações, flushing, taquipnéia, taquicardia e alterações de movimento, entre outros (Jamieson e Duffi eld, 1990).
Existem relatos de que a kava-kava pode interagir com outros medicamentos à base de plantas medicinais, como a Nepeta cataria L. (erva-dos-gatos), Apium graveolens L. (aipo), Panicum chloroticum N. (grama-de-ponta), Inula helenium L. (ênula), Pfaffi a paniculata K. (ginseng siberiano), Matricaria chamomilla L. (camomila alemã), Melissa offi cinalis L. (erva-cidreira), Salvia officinalis L. (sálvia), Hypericum perforatum L. (erva de são João), Ocotea odorifera R. (sassafrás), Urtica urens L. (urtiga), Valeriana officinalis L. (valeriana) (Pierce, 1999).
CONCLUSÃO
O diálogo entre os discursos popular e científico tem muito a contribuir pois, a utilização de plantas medicinais conta, em muitos casos, com uso tradicional nas populações, o que permitiria justifi car sua efi cácia, sem por isso prescindir dos estudos farmacológicos e toxicológicos indispensáveis para confi rmar esta efi cácia, garantindo a segurança do uso (Bittencourt et al., 2002).
Diante do cenário de utilização indiscriminada de fitoterápicos “ditos” seguros, fica evidente os vários efeitos adversos que podem promover quando associados a outros fármacos, ou mesmo com outros fitoterápicos. Enfatizando a importância de conscientização da equipe de profi ssionais envolvidos nos processos de prescrição, dispensação e administração dos medicamentos e o que o ditado popular “produto natural não faz mal” deve ser quebrado. Com isso, médicos e farmacêuticos devem questionar e alertar seus pacientes também sobre o uso de ervas medicinais. Devido ao seu alto poder de interação, nenhum fi toterápico deve ser administrado com outros medicamentos sem orientação médica/farmacêutica.
NOTA DO SITE: Discordamos dos autores que afirmam existir um “cenário de utilização indiscriminada de fitoterápicos “ditos” seguros” na CONCLUSÃO pois, nada obstante 25% dos medicamentos prescritos mundialmente serem de origem vegetal, não está claro se são fitoterápicos em si e não foi apresentado nenhum dado que justifique um cenário de uso indiscriminado. É uma posição a ser revista, obviamente, caso hajam dados mostrando a utilização ou mesmo a prescrição indiscriminada.
O vocábulo “indiscriminado” segundo o Houaiss, versão eletrônica, tem a seguinte definição:
adjetivo ( 1642)
sem discriminação, distinção ou ordem; incontrolado, confuso
‹ o jornal fazia um ataque i. a todos os médicos › ‹ uso i. de remédios ›
Etimologia
in- + discriminado; ver -cern- e crimin(o)-; f.hist. 1642 indiscriminadamente, 1881 indiscriminado
Sinônímia e Variantes
ver sinonímia de desordenado
Antonímia
ver antonímia de desordenado
CRÉDITOS: C.H.G.Cordeiro, Chung M.C., L.V.S. do Sacramento. Interações medicamentosas de fi toterápicos e fármacos: Hypericum perforatum e Piper methysticum. Rev. Bras. Farmacogn. Braz J. Pharmacogn. 15(3):jul/set. 2005. PARA BAIXAR O ARTIGO COMPLETO EM PDF (COM REFERÊNCIAS) CLIQUE AQUI.
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